Pruritus In Systemic Diseases

SummaryThe study of itch remains a neglected field, with a number of barriers limiting satisfactory therapy in the majority of instances. Many theories and evidences regarding the biological, pathophysiological, and clinical aspects have been given, but an update on the neuropathy, patho-physiology, and consequent treatment is required (Ikoma et al., 2006).This review highlights selected frontiers in pruritus research and focuses on recently attained insights into the neurophysiological and neuro-immunological mechanisms of pruritus, which may affect future antipruritic strategies (pause et al., 2006).Special attention is paid to newly identified itch-specific neuronal pathways in the spinothalamic tract that are distinct from pain pathways with emphasis on how the intimate contacts between these closely related yet distinct sensory phenomena may be exploited therapeutically (Schmelz, 2005).The newly identified or unduly neglected intracutaneous itch mediators and their receptors are discussed (e.g., endovanilloids, proteases, cannabinoids, opioids, neurotrophins, and cytokines) (pause et al., 2006).The latest strategies for the treatment of itch revolve around a new understanding about the etiologies or subtype of itch. Definitions for different types of pruritus were described, including pruritoceptive, neurogenic, psychogenic, and neuropathic. Increased understanding of each type in regard to where the initial stimulus originates provides a new therapeutic targets (Ikoma et al., 2006).Pruritus in the absence of a dermatologic explanation may be indicative of serious underlying systemic diseases. It is thought that 10% to 50% of pruritic patients without an obvious dermatologic cause have an underlying systemic cause of their pruritus (Mettang et al., 2006).Among the diseases that can cause pruritus are renal insufficiency, cholestasis, PCV, Hodgkin’s lymphoma, solid tumors, and many others. Other pruritic conditions appear to be iatrogenic; opioid-induced pruritus may be the most important in palliative medicine (Terranova et al., 2005).Chronic itch caused by systemic diseases, is an illness in its own right, with its own symptoms, signs, and complications. It has physical, emotional, and psychological dimensions, and due to its complexity, is often poorly understood (Summey and Yosipovitch, 2005).In this review we paid more attention to pruritus in different systemic diseases. Careful analysis and pooling of available data may result in new ideas about the etiology and treatment of this symptom. Understanding the pathophysiology of pruritus in different systemic diseases will enable us to treat the symptom of pruritus. Table (15) summaries mechanisms of pruritus in these disorders and their treatment modalities (Waxler et al., 2005).A single mechanism cannot explain all causes of pruritus in systemic diseases, and histamine which is released by mast cells in persons with allergic condition cannot be consider the only chemical mediator in systemic diseases associated with pruritus. Serotonin appears to be a key component of the pruritus that occurs with several diseases, including PCV, renal failure, cholestasis, and lymphoma (Guarneri et al., 2005).Itching is one of the most distressing symptoms in patients with CRD. Dialysis may provide some relief but rarely improves itching significantly. Increased density of mast cells and increased histamine levels has been observed but antihistamine treatment is only partially helpful. Other therapeutic modalities include UVB and oral activated charcoal is used. Renal transplantation is the only definitive treatment (Lugon, 2005).The pruritus of cholestasis remains a challenging medical problem. There are few definitive data on the mechanisms involved and therefore its management remains empirical. Based on a liver-based origin of pruritus, cholestyramine had been used for many years. Evidence for a central mechanism for pruritus has been obtained and opioid antagonists have been tried clinically with some benefit, but their use is not widespread (Pausch and Gatzen , 2006).Some haematological disorders are known to be associated with pruritus. In PCV, pruritus is caused by release of histamine or other substances from basophiles in blood. Currently the most effective method of treatment is the use of Salicylates, photo-chemotherapy or interferon .In Hodgkin’s lymphoma itch can be for a long time the only symptom before the disease become apparent. Pruritus can be initial symptom of Sezary syndrome, but rare in leukemia (Hon et al., 2006).Pruritus associated with hyperthyroidism. The mechanism of this pruritus is unclear. Increase in blood flow and skin temperature may be a causative factor. Today, pruritus in patients with myxedema is rare; if present it may be related to the dry skin. Pruritus typically responds to correction of the underlying thyroid disease (Mccann , 2006).A number of malignant tumors can cause pruritus. The pruritus is elicited by serotonin, produced in enterchromaphine cells of the tumor. Treatment consists in the surgical removal of the tumor, but in inoperable cases consists in the use of Paroxetin; a serotonin re-uptake inhibitor or other serotonin antagonists (Kleyn et al., 2006).In patients with neurogenic disease sever localized or generalized pruritus is observed. In such cases the pathologic processes provoke an interruption of the descending inhibitory tracts. Gabapentin, acupuncture, and other physical therapies could alleviate the pruritus in these patients (Stellon, 2005).Psychological factors can be the cause of pruritus. In more than 10% of the adults with generalized pruritus is triggered by psychological causes. Therapy with antipsychotic drugs seems to be effective (Krishnan and Koo, 2005).The use of some drugs can induce pruritus acting directly on skin structures, or indirectly through iatrogenic hepatotoxicity, or nephro-toxicity. Opioid triggers pruritus in 90% of patients receiving intraspinal injections of Narcotics. Antihistamines are of limited use in these cases. Currently a mixed agonist-antagonist drugs found to reverse pruritus (Ruan, 2007).Patients with HIV are prone to develop several skin diseases that are associated with itching. Generalized pruritus can be developed in those patients probably due to EF. Dapson and UVB phototherapy have been found to be useful in such cases (Ramos et al., 2005).Persistent and generalized itching is experienced by almost 50% of persons in the seventh decade of life. In most cases it is due to excessive dryness of the skin. Applying emollients, as well as correcting the temperature and humidity may be helpful. However the patients should be screened for an underlying systemic disease (Ward and Bernhard, 2005).Aquagenic pruritus is an intense pricking sensation that develops after contact with water. A family history may be present in one-third of the cases. Symptoms are similar to those seen in patients with PCV, which should be excluded in these patients. Phototherapy, particularly PUVA therapy, has been effective in some cases (Yashar et al., 2003).There are two approaches to therapy of pruritus in systemic diseases. First, to find out the underlying disorder that must be diagnosed and corrected. A through history and a complete physical examination are central to the evaluation of pruritus. If an underlying systemic cause is suspected, a limited laboratory evaluation is indicated. Further evaluation may be required in selected cases (Hercogova, 2005).The second approach for treatment of pruritus in systemic diseases is the use of anti-itch therapy, which can make the therapy more effective and/or quicker. Figure (13) presents an approach for assessment of patient with generalized pruritus (Ward and Bernhard, 2005).From that point of view, anti-itch preparations could be divided into two groups: (a) causative and (b) symptomatic treatment. From another point of view, anti-itch therapy includes: (a) general measures, (b) topical anti-itch preparations, (c) systemic drugs and (d) phototherapy. All these methods could be used separately or can be combined but general measures should be advised (Biro et al., 2005).An important and often neglected area of treatment is targeting the nervous system, both peripherally and centrally. This is the final common pathway of itch transmission. Antidepressant has shown antipruritic effect. Another target of itch treatment is inhibition of itch transmission in the peripheral nervous system (Ikoma et al., 2006).abnormal WBCsabnormal HbFig. (13): approach for assessment of cases of generalized pruritus (Ward and Bernhard, 2005).Table (15): systemic diseases associated with pruritus, mechanisms and treatment modalities (Waxler et al., 2005).Disease Proposed mechanisms Treatment modalitiesDrug treatment Physical modalitiesRenal pruritus Xerosis,secondary hyperparathyroidism,impaired dialysis, altered ion metabolism; opioid hypothesis,immunohypothesis,autonomic neuropathy. - Naltrexone- Ondansetron- Oral activated charcoal- Erythropoietin- Topical capsaicin- Thalidomide - Modification in dialysis procedures- UVB phototherapy- Electrical needle stimulation.- Homeopathic treatment- Dry saunaCholestatic pruritus Failure of liver to detoxify pruritogenes,role of BS, BA, serotonin, endogenous opioids - SAMA-UDCA- Cholestyramine- Rifampcin- Ondansetron- Naltrexone- Prednisolone - Photo therapy- Stinting of common bile duct- Liver transplantationHematologist disease Poorly understood - Aspirin- Cimitidine- Interferon- Pizotifen- Cholestyramine - Phlebotomy- Radiation and photohemotherapyEndocrinal disease kinins, xerosis, neuropathy, histamine; serotonin; kallikrein - Treatment of underlying disease, control of diabetes, AprotininParaneoplastic disease Toxic products of necrotic cells, chemotherapy radiatiotherapy - Paroxetine- thalidomide -Excision of the underlying malignancyNeurogenic pruritus Dermal innervation - Topical capsaicin- Gabapantin - Acupuncture- Laser therapyOpioids induced pruritus Histamine, SP nalbufine, butorphanol, propofol, non steroidal anti-inflammatory drugsPruritus in HIV Immunologic mechanism, EF,Peripheral neuropathy - Pentoxifylline- Indomethacine UVBPsychogenic pruritus Serotonin, dopamine, opioids CNS specific therapy, doxepine, capsaicinSenile pruritus Xerosis, peripheral neuropathy Emollients, exclusion of other underlying systemic causesAquagenic pruritus Mast cell degranulationfibrinolytic activity Antihistamines Phototherapyالملخص العربييعتبر الإحساس بالحكه الجلديه احد الوسائل التي يتفاعل بها الجلد مع المؤثرات الخارجيه والتي تعتبر ذات الاهميه لاخصائى الأمراض الجلديه لأنها تعتبر إشاره هامه لوجود مرض جلدي أو قد تكون مصاحبه لأحد أمراض أجهزه الجسم ومازال مجال دراسه الحكه الجلديه مجال مهمل وبه العديد من الحواجز التي تحد من العلاج المرضي في كثير من الظروف وتم طرح الكثير من النظريات والوقائع التي تعود إلي المجالات البيولوجيه والطبيه لفهمها ولكن يجب الأخذ في الاعتبار المجال العصبي الباثولوجي.وفي هذا البحث يتم إلقاء الضوء على المجال العصبي الفسيولوجي، والعصبي المناعي للحكة الجلدية والتي يمكن أن يؤثر في بروتوكولات مضادات الحكه الجلديهوقد تم تسليط الضوء علي الطريق العصبي المختص بالحكه الجلديه والمكتشفه حديثا في الضفيره العصبيه والذي يعتبر طريق منفصل عن مسارالألم في الضفيره العصبيه.بالإضافة إلي شرح لبعض الوسائط الكيميائيه المسئوله عن الحكة الجلديه والموجوده بالجلد مثل (إندوفاليللويد وتيازات والكاتايويدز والنيورونزوفينا والسيتوكين) وكذلك شرح لبعض المستقبلات مثل (مستقبلات الفانيلويد ومستقبلات الهيستامين الجديدة).تدور أحدث طرق علاج الحكه الجلديه حول فهم أسبابها وأنواعها. ويعد فهم كل نوع وارتباطه بمكان بدايه الإثاره هدف جديد لفهم سياسات العلاج.وعاده ما تعد الحكه الجلديه العرض الأول لمعظم الأمراض الجلديه والتي يمكن بسهوله تشخيصها وعلاجها. ولكن عند غياب السبب الجلدي للحكه فإن هناك العديد من أمراض أجهزه الجسم التي يمكن أن تسببها. ويعتقد أن 10 ٪- 50 ٪ من حالات الحكة الجلديه بدون سبب جلدي واضح تعزي إلي أسباب مرضيه في أجهزه الجسم، ومن هذه الأسباب الجهازيه مرض الفشل الكلوي وتوقف في حركة العصارة الصفراويه وزيادة في عدد الكرات الدمويه الحمراء، وأورام الغدد الليمفاويه وأسباب عديده أخري.وتعد الحكه الجلديه المزمنه والتي يحدثها سبب عضوي مرضي له أعراضه ومشاكله الخاصة به. وكذلك له أبعاد فيزيائيه ونفسيه، ونظراً لتعقيدات هذه الأبعاد فإن فهمها يعد قليل جداً.وتم الاهتمام في هذا البحث بالحديث عن أسباب الحكه الناتجه عن أمراض في أجهزه الجسم وإن البحث الدقيق وعرض المعلومات المتاحه قد يؤدي إلي فكر جديد حول أسباب وعلاج هذه الأمراض. وكذلك فهم علم حدوث المرض وفسيولوجيا الحكه في أمراض جهازيه مختلفه يتيح الفرصة لعلاج أعراض الحكه بنجاح.ولا يمكن توضيح وفهم أسباب الحكة الجلديه بطريقة وأسلوب واحد. أيضاً لا يمكن الاعتماد على نظريه الهستامين كوسيط كميائى وحيد في الأمراض الجهازيه والمرتبط بالحكه الجلديه بل هناك وسائط كميائيه أخري مثل مادة السيروتينين والتي تعتبر عامل أساسي للحكه في بعض الأمراض مثل الفشل الكلوي وأورام الغدد الليمفاويه.وفى مرض الفشل الكلوي تعتبر الحكه الجلديه واحدة من أهم الأعراض المصاحبه . وقد يحدث الغسيل الكلوي بعض التحسن ولكنه لا يعالجها فعليا . ومع أنه لوحظ زيادة الهستامين فان استخدام مضادات الهستامين لم يحقق الفائده الكليه منه .ويعتبر زرع الكلى العلاج الوحيد لها .وفى الأمراض المراريه مازالت الحكه الجلديه المصاحبه لها من أكثر تحديات المشاكل الطبيه.ولوجود القليل من المعلومات عن كيفيه حدوثها فان طرق العلاج مازالت تجريبيه . وقد تبين أن سبب الحكه الجلديه في هذه الحالات قد يحدث بتأثير مر كزى من المخ .وقد تم استخدام مضادات الاوبيد التي حققت بعض النجاح في هذة الحالات ولكن استخدامها لم ينتشر حتى الآن بصوره كبيره.وتصاحب الحكه الجلديه بعض امرض الدم ويعزى حدوث الحكه الجلديه في مرض زيادة عدد كرات الدم الحمراء إلى ظهور مادة الهستامين وكذلك مواد أخرى .ويعتبر استخدام الأسبرين والعلاج الضوئي الكيماوي ومادة الانترفيرون من أهم طرق العلاج فعليا.وقد يصاحب أيضا تضخم الغدة الدرقية حدوث حكه جلديه ولكن طريقة حدوثها مازالت غير واضحه . ويمكن اعتبار زيادة الدوره الدمويه ودرجة حرارة الجلد العامل المسبب لذلك. وتستجيب الحكه الجلديه للعلاج عند علاج أمراض الغدة الدرقية المسببة لها.وقد تسبب بعض الأورام الخبيثة حكة جلدية .ويعزى سبب الحكة الجلديه هنا إلى مادة السيروتينين والتي تنتج من الخلايا السرطانية ويكون علاج الحكه باستئصال الورم. وفى الحالات الغير صالحة للاستئصال الجراحي يتم استخدام مادة الباروكستين ومضادات السيروتينين الأخرى.كما لوحظ ارتباط بعض الأمراض العصبية بالحكة الجلدية. ويعد استخدام مادة الجابابنتين عامل هام في علاج الحكة لهذة الحالات.يعد العامل النفسي واحد من أهم الأسباب لحدوث الحكه الجلديه حيث يمثل 10٪ من حالات الحكة الجلديه .وفى هذة الحالات يعد استعمال الأدويه النفسيه من أهم سبل العلاج.إن استخدام بعض الأدويه قد يؤدى إلى حدوث الحكه الجلديه من خلال التأثير المباشر على الجلد أو بأسلوب غير مباشر عن طريق تسمم الكبد أو الكلى. وتحدث الحكة الجلدية في حوالي 90٪ من الحالات التي تعطى المواد المخدرة داخل العمود الفقري .ويصاحب مرض نقص المناعة (الإيدز)العديد من الأمراض الجلديه التي ترتبط بالحكه الجلديه .وتعتبر مادة الدابسون والموجات فوق البنفسجسه إحدى سبل علاج مثل هذه الحالات.وترتبط حدوث الحكه الجلديه بكبار السن حيث تنتشر في حوالي 50٪ من كبار السن ويعزى دلك إلى جفاف الجلد . ويكون العلاج الامثل في هذة الحالات باستخدام المرطبات الجلديه لمنع جفاف الجلد.وأحيانا تحدث الحكه الجلديه عند استعمال الماء وفى معظم هذة الحالات يكون هناك تاريخ مرضى عائلي. ويعتبر العلاج الضوئي مفيد في هذة الحالات.ويتركز علاج الحكه الجلديه المصاحبه لإمراض أجهزه الجسم بعلاج المرض الجهازى المسبب لها.واخذ التاريخ المرضى واستثناء الأمراض الجلديه الأخرى التي تسبب الحكه الجلديه مع استخدام المضادات الموضعيه والعامه للحكه الجلديه.